Вестник ТГПУ им Л.Н. Толстого №4 2007

№ 4, 2007 ВЕСТНИК ТГПУ им. Л. Н. Толстого На первой стадии в колбу с мешалкой, термометром, обратным холодильником и ка­ пельной воронкой последовательно загружали 60 мл 95 %-й уксусной кислоты, 11,4 г (0,15 моль) роданида аммония (2) и 7,56 (0,05 моль) и-аминофенилуксусной кислоты (1). В раствор, охлажденный до 5-10 °С, постепенно добавляли раствор 9,2 г (0,0575 моль) брома (3) в уксусной кислоте. Смесь интенсивно перемешивали в течение 2 часов при температуре 5-10 °С, а затем 3-4 часа при 20-25 °С и оставляли на ночь. На следующий день продолжали перемешивание при 20-25 °С (3 часа) и 40-50 °С (3-4 часа). По оконча­ нии реакции (отсутствие исходной кислоты по данным ТСХ, элюент бензол : этанол = 8:2) суспензию охлаждали и подвергали фильтрованию. Осадок суспендировали в воде, до­ бавляли 1-2 г сульфита натрия, перемешивали 1-2 часа и отфильтровывали. Высушенный осадок перекристаллизовывали из 5Н раствора НС1 в присутствии ак­ тивированного угля. Осадок хлоргидрата (4) суспендировали в воде, а затем нейтрализо­ вали водным растворам 10 % аммиака до pH 4-5. Выпавший целевой продукт отфильтро­ вывали. Выход 2-(2-аминобензо[с1]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (4) составил 48 %. Тпл. - 266-276 °С. Дополнительное количество продукта (содержащего примеси) можно выде­ лить при упаривании солянокислого фильтрата. В 1Н ЯМР-спектре соединения 4 трехспиновая система аннелированного бензольного кольца наблюдалась в виде уширенного синглета при 8 ~ 7,48 м.д. (протон Н-7), дублета протона Н-4 при 5 ~ 7,24 м. д. (3J 8,2 Гц) и дублета дублетов протона Н-5 при 5 ~ 7,15 м. д. (3J 8,2,4J 1,4 Гц). Узкий синглет в сильном поле при 8 ~ 3,53 м.д. принадлежит метилено­ вым протонам метилкарбоксильной группы. Сигналы карбоксильной группы и амино­ группы уширены и проявляются в спектре при 8 ~ 12,17 и 7,26 м. д. соответственно. На следующей стадии 5 г (0,024 моль) соединения 4 нагревали при перемешивании в колбе с обратным холодильником с 0,49 моль ангидрида (или хлорангидрида) соответ­ ствующей карбоновой кислоты при 90 °С до полного растворения исходной кислоты, по­ сле чего раствор перемешивали еще 2 часа. Смесь охлаждали, выпавший осадок отфильт­ ровывали. Фильтрат упаривали под вакуумом и высаживали водой дополнительное количество вещества. Выделенный продукт промывали водой и высушивали до постоян­ ной массы. Выход ацилированных продуктов 5 количественный. Строение синтезированных соединений было подтверждено данными 1Н ЯМР-спек- троскопии. Так, например, в спектре соединения 5, полученного с помощью пропионил- хлорида, сигнал амидного протона сильно смещен в сильное поле и фиксируется при 8~ 12,74 м. д. Сигнал протона карбоксильной группы уширен и проявляется при 8~ 12,34 м. д. В спектре также присутствуют следующие сигналы (8, м. д.): 7,83 д (4J 1,5 Гц, Н-7), 7,65 д (3J 7,7 Гц, Н-4), 7,31 дд (3J 7,7,4J 1,5 Гц, Н-5), 3,67 с (СН2), 1,11 т (3J 7,5 Гц, СН3). Квартет метиленовых протонов пропиониламидной группы перекрывается с сигналами раствори­ теля (ДМСО, 8 ~ 2,5 м. д.). Создание комбинаторной библиотеки на основе полученной кислоты осуществляли по следующей методике. В пробирку с магнитной мешалкой помещали 0,2 г 1,1-карбо- диимидазолида (КДИ), 6 мл тетрагидрофурана (или диоксана), 2 мл диметилформамида и 0,25 г соединения 5. Реакционную смесь перемешивали при 50-60 °С в течение 30-45 мин до прекращения выделения С02. Затем в пробирку вносили 1,1 ммоль первичного или вторичного амина алифатического, ароматического и гетероциклического рядов), реак­ ционную смесь выдерживали при 60-100 °С до полного растворения имидазолида карбо­ новой кислоты. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью ТСХ (элюент CHCI 3 /CH 3 OH в соотношении 6 : 1 или 3 : 1). По окончании реакции смесь выливали в стакан с 50 мл 3 %-го раствора соды. Выпавший осадок отфильтровывали. Целевые продукты очищали перекристаллизацией из 2-пропанола или флэш-хроматографией. Доказательством строения полученных соединений 6 является наличие в ИК-спектрах полос поглощения в области 3500-3200 см'1, отнесенных к симметричным колебаниям ами­ ногрупп, а также полосы валентных колебаний карбонильной группы при 1630-1700 см'1. Валентные и деформационные колебания ароматических =С—Н связей обнаруживаются