Новые материалы и технологии

Состав школы:

Атрощенко Юрий Михайлович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого - руководитель научной школы.

Шахкельдян Ирина Владимировна, доктор химических наук, профессор, декан естественнонаучного факультета ТГПУ им. Л.Н. Толстого.

Кравченко Дмитрий Владимирович, доктор химических наук, профессор

Целью проводимых исследований является решение одной из фундаментальных проблем органической химии, связанной с разработкой новых методов направленного синтеза биологически активных веществ. Одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений в этом плане является синтез N,O-гетероциклических соединений, все возрастающий интерес к которым обусловлен широким применением их для получения лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легкоуходящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой подходящую сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем.

Методы синтеза гетероциклических соединений на основе нитроаренов характеризуются большим разнообразием, однако основополагающее значение для функциональных нитросоединений имеет ароматическое нуклеофильное замещение, протекающее по традиционной схеме «присоединение – элиминирование» и сопровождающееся образованием промежуточных интермедиатов двух типов: σх-аддуктов-комплексов Мейзенгеймера (SNipsoAr-реакция, ипсо-замещение) и σН-аддуктов-комплексов Сервиса (SNHAr-реакция). Помимо этой схемы, реализуется целый ряд других механизмов реакций, сопровождающихся образованием и функционализацией гетероциклических структур: кине- и теле-замещение (механизм АЕа), процессы нуклеофильного замещения с участием радикальных частиц (SRN1, SON2), викариозное нуклеофильное замещение водорода (VSNArH). В ряду гетероциклов обнаружены реакции, протекающие с раскрытием цикла и его последующим замыканием (SNANRORC).

Предлагаемый в данном проекте новый метод синтеза биологически активных соединений включает в себя три основные стадии: 1) селективное восстановление нитроаренов до солей циклоалифатичеких нитросоединений и анионных аддуктов; 2) синтез на основе нитроциклоалканов полифункциональных азот- и кислородсодержащих бициклических и каркасных соединений; 3) химическую модификацию синтезированных препаратов с целью улучшения их физиологических свойств.

В основу получения полифункциональных нитропроизводных циклоалифатического ряда положен разработанный исполнителями проекта метод селективного восстановления ароматического кольца нитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов. В качестве исходных ароматических субстратов планируется использование 1-R-2,4- и 1-R-3,5-динитробензолов, восстановлением которых будут получены соответствующие производные 1,5-динитроциклогексена. Данные соединения являются ключевыми синтонами для синтеза бициклических и каркасных соединений. Введение динитроциклогексенов в качестве кислотной компоненты в реакцию Манниха с первичными аминами и альдегидами позволит получить 6(7)-R1-2,4-(R2)2-3-R3-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонаны. Последние легко трансформируются в соответствующие 1,5-диаминопроизводные. В результате будут получены ряды полифункциональных азабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих различные по природе и сложности структурные фрагменты. Синтезированные бицикло[3.3.1]нонаны, содержащие определенные функциональные группировки в 2,6-, 2,7- или 3,7-положениях, будут использованы для превращения в каркасную структуру адамантана и его гетероаналогов.

Предлагаемый способ модификации электронодефицитной ароматической системы резко изменяет химические свойства и повышает активность нитросоединений в различных реакциях, таких как, процессы внутримолекулярной орто-циклизации, происходящей как с замещением нитрогруппы, так и с включением N(O)-атомов нитрогруппы в гетероциклический фрагмент, восстановительной гетероциклизации, мета-циклизации в реакциях с 1,3-бифункциональными нуклеофилами (енаминами кетонов и β-дикетонов, мочевиной, тиомочевиной и гуанидинами, СН-активными ацетамидами и др.), реакций циклоприсоединения и др. Рассматриваемый подход открывает путь к синтезу высокофункционализированных индолов, хинолинов, бензизоксазолов, бензофуранов, бензофуроксанов и др. гетероциклических систем.
Целенаправленный синтез N,O-гетероциклов, прогнозирование хода реакций и управление ими невозможно без получения количественных закономерностей протекания химических процессов в зависимости от условий их проведения и строения исходных реагентов. Поэтому в проекте предполагается проведение фундаментальных исследований по установлению количественных соотношений «структура-свойство» и «структура-химическая активность» на основе комплексного применения современных экспериментальных и теоретических методов. Особое внимание будет уделено изучению поведения ключевых интермедиатов, что позволит наметить пути регулирования их химической активности, повышения стерео- и региоселективности реакций и, как следствие, увеличение выхода целевых продуктов. В рамках решения этой фундаментальной проблемы предполагается проведение исследований в области конформационного анализа, механизмов и стереохимии реакций, передачи электронных эффектов и т.д. с использованием молекулярной спектроскопии (ЯМР 13С и 1Н, ИК), рентгеноструктурного анализа, а также квантово-химических методов.

В рамках проекта предусмотрено проведение биоскрининга синтезированных соединений. На основе данных биологических испытаний изучаются количественные зависимости "структура - активность" для этих веществ с использованием современных методов молекулярного моделирования.

К очевидным достоинствам предлагаемого метода следует отнести:
его универсальность, заключающаяся в возможности использования большой сырьевой базы ароматических нитросоединений в качестве субстратов для синтеза ключевых синтонов - циклоалифатических нитросоединений;
простая схема синтеза полифункциональных производных N,O-гетероциклов, мягкие условия проведения синтезов, высокий выход промежуточных и целевых продуктов, доступность реагентов сделает производство лекарственных препаратов достаточно легко осуществимым и сравнительно недорогим;
возможность осуществления широкой модификации заместителей и функциональных групп с целью изменения в нужном направлении физико-химических свойств синтезируемых веществ и, как следствие, улучшение их фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств.

Таким образом, разработка данного метода получения азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур открывает принципиально новые возможности для синтеза биологически активных веществ.

Ключевые слова ароматические и гетероциклические соединения, анионные σ-аддукты нитроаренов, тетрагидридобораты щелочных металлов, аза- и диазабицикло[3.3.1]нонаны, восстановление, гетероциклизация, реакционная способность, молекулярное моделирование, молекулярная спектроскопия, синтез биологически активных веществ, зависимости структура-активность.

Возврат к списку

 

 
Система Orphus